Dentre os distúrbios envolvidos na gênese da dor amplificada que resulta nas manifestações da fibromialgia destacam-se mecanismos neuroendócrinos, fatores genéticos, transtornos emocionais e do condicionamento físico do paciente. Nesse contexto diversas condições clínicas podem simular ou expressar-se como fibromialgia, o que justifica uma abordagem crítica da questão.

Dentre as condições que se confundem com a fibromialgia destacam-se, em especial, as outras síndromes de amplificação dolorosa como a dor miofascial, as síndromes dolorosas regionais e a síndrome da fadiga crônica. Doenças reumáticas também se manifestam com dor muscular inespecífica e fadiga proeminente como a artrite reumatóide em sua fase inicial, o reumatismo palindrômico, o lúpus eritematoso sistêmico e a síndrome de Sjögren, a polimialgia reumática e ainda as doenças por cristais de hidroxiapatita.

Dentre as miopatias, destacam-se o complexo dermatomiosite-polimiosite, a síndrome de McArdle, a miopatia mitocondrial, por deficiência de carnitina ou de vitamina D. As endocrinopatias como o hipo ou hipertireoidismo, o hiperparatireoidismo, a síndrome de Adisson e o Cushing também merecem destaque. Infecções virais em sua fase inicial ou pós-infecciosas como as hepatites, as infeções pelo vírus de Epstein-Barr podem cursar com sintomatologia musculoesquelética diversa, assim como a imunodeficiência adquirida e a doença de Lyme. Diversas medicações que podem acarretar a referida sintomatologia como efeito colateral, destacando-se as drogas usadas para o controle dos níveis lípidicos, o triptofano, os suplementos alimentares, os implantes de silicone, e ainda medicações empregadas no arsenal reumatológico como corticosteróides, alopurinol, cloroquina e D-penicilamina. Outras condições clínicas que podem simular a fibromialgia ou expressar-se como tal são as síndromes paraneoplásicas e distúrbios afetivos, em especial a depressão.

A crescente conscientização da fibromialgia como entidade clínica constitui um desafio para o médico em termos de aprimorar-se no entendimento de seus pacientes.